CRISPR/Cas en oftalmología: de la investigación básica a la práctica clínica

Las enfermedades oculares, tanto hereditarias como multifactoriales, representan una carga significativa para la salud global, afectando a millones de personas con discapacidad visual moderada a grave.

Históricamente, muchas de estas condiciones han carecido de tratamientos ideales o duraderos. Sin embargo, la tecnología CRISPR/Cas (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas/Proteína asociada a CRISPR) ha emergido como una herramienta revolucionaria en la medicina, ofreciendo un potencial sin precedentes para el tratamiento de enfermedades oculares a través de la edición y regulación génica.

El ojo, con su estructura cerrada y la barrera hemato-retiniana, presenta ventajas únicas como órgano diana para la terapia génica, ya que limita la diseminación sistémica de los vectores y promueve una respuesta inmune suprimida. Además, las herramientas de monitorización ocular en tiempo real facilitan la evaluación de la eficacia de la edición génica. Este avance permite la modificación in situ de genes diana, superando las limitaciones de las terapias de aumento génico tradicionales que dependen de la expresión de transgenes exógenos. El presente análisis resume los hallazgos clave de un estudio reciente que explora las estrategias de aplicación, métodos de administración, modelos de enfermedad, avances terapéuticos, desafíos actuales y perspectivas futuras de CRISPR/Cas en el campo de la oftalmología.

Metodología:

El estudio analizado es una revisión exhaustiva que sintetiza los avances recientes en la aplicación de la tecnología CRISPR/Cas para el tratamiento de enfermedades oculares. Los autores examinaron diversas estrategias de CRISPR/Cas, incluyendo la edición génica (dependiente e independiente de roturas de doble cadena), la regulación transcripcional y la regulación traduccional). Se detallaron los métodos de administración, tanto virales como no virales, y las rutas de inyección específicas para diferentes tejidos oculares. La revisión también abordó el papel de CRISPR/Cas en el desarrollo de modelos de enfermedad in vivo e in vitro, y resumió los progresos terapéuticos en condiciones oculares específicas como la retinosis pigmentaria, la amaurosis congénita de Leber, el síndrome de Usher, las enfermedades neovasculares del fondo de ojo, el glaucoma y las enfermedades corneales. Finalmente, se discutieron los desafíos actuales, incluyendo los efectos fuera de objetivo, la inmunogenicidad, las consideraciones éticas y las particularidades regulatorias.

Resultados clave:

Los hallazgos clave de esta revisión destacan la versatilidad y el impacto de CRISPR/Cas en la oftalmología:

• Mecanismos de CRISPR/Cas: La tecnología CRISPR/Cas se ha diversificado más allá de la edición génica tradicional. Incluye estrategias dependientes de roturas de doble cadena (DSB), como la unión de extremos no homólogos (NHEJ) para la inactivación génica y la reparación dirigida por homología (HDR) para correcciones precisas, así como la integración dirigida por homología independiente (HITI) para inserciones de fragmentos grandes. Las estrategias independientes de DSB, como la edición de bases (para cambios de una sola base) y la edición prime (para inserciones, deleciones o cambios de bases precisos sin DSB), ofrecen mayor precisión y seguridad. Además, CRISPR/Cas puede regular la expresión génica a nivel transcripcional (CRISPRi para represión, CRISPRa para activación) y traduccional (Cas13 para degradación de ARNm), permitiendo una modulación reversible sin alterar permanentemente el genoma.
• Estrategias de Administración: La traducción de CRISPR/Cas a la clínica requiere métodos de administración eficientes. Los vectores virales, especialmente los virus adenoasociados (AAV), son los más utilizados debido a su baja patogenicidad y capacidad para transducir células no divisibles. Sin embargo, su limitada capacidad de carga impulsa el desarrollo de vectores no virales (como nanopartículas lipídicas y nanodiamantes). Las rutas de inyección intraestromal, intracamerular, intravítrea, subretiniana y subconjuntival se adaptan a tejidos oculares específicos, maximizando la concentración local y minimizando los efectos sistémicos.
• Modelos de Enfermedad: CRISPR/Cas ha revolucionado la creación de modelos de enfermedad ocular, tanto in vivo (modelos animales con mutaciones específicas) como in vitro (organoides y líneas celulares derivadas de pacientes). Estos modelos son cruciales para comprender la patogénesis de enfermedades hereditarias (como la retinosis pigmentaria, la amaurosis congénita de Leber y el síndrome de Usher) y multifactoriales (como la degeneración macular asociada a la edad y el glaucoma), y para probar nuevas terapias.
• Avances Terapéuticos: Se han logrado progresos significativos en diversas enfermedades oculares:
• Retinosis Pigmentaria (RP): Estrategias que incluyen la interrupción de transgenes RHO, la estrategia de “ablación y reemplazo”, la represión transcripcional de RHO y la inactivación alélica específica de NR2E3. Ensayos clínicos como el de ZVS203e para mutaciones en RHO están en curso.
• Amaurosis Congénita de Leber (LCA): Corrección de mutaciones mediante HDR y edición de bases. El ensayo clínico EDIT-101 para mutaciones en CEP290 se encuentra en fases 1-2.
• Enfermedades Neovasculares (ej. degeneración macular neovascular relacionada con la edad: Se ha demostrado la ablación génica o la inactivación de ARNm de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) para inhibir la neovascularización.
• Glaucoma: Reducción de la presión intraocular (PIO) mediante la inactivación de genes en el cuerpo ciliar y la malla trabecular (ej. Aqp1, Adrb2, Car2, MYOC), así como neuroprotección para las células ganglionares de la retina. Un ensayo clínico para mutaciones en MYOC (BD113vLVP) está en marcha.
• Enfermedades Corneales: Se han explorado tratamientos para infecciones virales (HSV-1), inhibición de la fibrosis, promoción de la regeneración y corrección de trastornos genéticos (ej. Distrofia endotelial de Fuchs, Distrofia corneal gelatinosa en gota). El ensayo clínico BD111 para la queratitis herpética viral refractaria está en curso.
• Desafíos Actuales: A pesar de los avances, persisten desafíos importantes, como los efectos fuera de objetivo, la inmunogenicidad de las proteínas Cas, las consideraciones éticas y las complejidades regulatorias.

Conclusión e implicaciones clínicas:

La tecnología CRISPR/Cas ha transformado radicalmente el panorama de la terapia génica ocular, marcando un hito en la transición de la investigación básica a la aplicación clínica. Los resultados de los primeros ensayos clínicos son alentadores, demostrando el potencial de seguridad y eficacia de estas intervenciones en diversas condiciones oculares.

¿Qué implica esto para mi práctica clínica diaria?

Para los profesionales de la salud, estos avances tienen implicaciones profundas:

1. Nuevas Avenidas Terapéuticas: CRISPR/Cas ofrece la promesa de tratamientos precisos, potencialmente curativos y de una sola vez para enfermedades oculares que antes se consideraban intratables o que requerían manejo crónico. Esto podría cambiar radicalmente el pronóstico de pacientes con retinosis pigmentaria, amaurosis congénita de Leber, ciertas formas de glaucoma y distrofias corneales genéticas.
2. Medicina Personalizada: La capacidad de CRISPR/Cas para dirigirse a mutaciones genéticas específicas abre la puerta a terapias altamente personalizadas. Comprender el perfil genético de nuestros pacientes será cada vez más crucial para identificar a aquellos que podrían beneficiarse de estas terapias avanzadas.
3. Mejora en la Comprensión de la Enfermedad: Los modelos de enfermedad mejorados, facilitados por CRISPR/Cas, están acelerando nuestra comprensión de la patogénesis de las enfermedades oculares. Esta comprensión más profunda se traducirá en mejores estrategias de diagnóstico y manejo, incluso antes de que las terapias génicas estén ampliamente disponibles.
4. Necesidad de Monitorización y Conocimiento: Los clínicos deberán familiarizarse con los mecanismos de acción de CRISPR/Cas (edición génica versus regulación) y estar atentos a los posibles efectos a largo plazo, como los efectos fuera de objetivo y las respuestas inmunogénicas. La monitorización post-tratamiento será fundamental.
5. Enfoque Multidisciplinario: La colaboración con genetistas, investigadores y oftalmólogos especializados en terapia génica será esencial para la correcta selección de pacientes, la administración de tratamientos y el seguimiento.

El campo de la oftalmología está al borde de una era transformadora. Aunque persisten desafíos en cuanto a la seguridad, la optimización de la administración y las consideraciones éticas, el ritmo acelerado de la investigación y los prometedores resultados clínicos iniciales nos llenan de curiosidad y entusiasmo. Estamos avanzando hacia un futuro donde las enfermedades genéticas del ojo, que antes causaban ceguera irreversible, podrían ser rutinariamente curables, redefiniendo la esperanza y la calidad de vida de nuestros pacientes.

Referencias:

Zhao, Q., Wei, L., & Chen, Y. (2025). From bench to bedside: Developing CRISPR/Cas-based therapy for ocular diseases. Pharmacological Research: The Official Journal of the Italian Pharmacological Society, 213(107638), 107638. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2025.107638