El edema macular diabético (EMD) continúa siendo una de las principales causas de discapacidad visual en pacientes con diabetes mellitus y representa una carga creciente para los sistemas de salud a nivel mundial. A pesar de los avances en el control metabólico y el desarrollo de terapias intravítreas altamente efectivas, el EMD sigue siendo una causa frecuente de pérdida visual moderada y severa en pacientes en edad laboral, con un impacto significativo sobre su calidad de vida y productividad.

Durante la última década, los agentes anti-VEGF han transformado el pronóstico visual de estos pacientes y se han consolidado como el estándar de tratamiento para el EMD con compromiso central. Sin embargo, la necesidad de múltiples inyecciones intravítreas y visitas periódicas de seguimiento continúa representando una importante limitante en la práctica clínica diaria. Diversos estudios de vida real han demostrado que muchos pacientes reciben menos tratamientos de los recomendados en los ensayos clínicos, lo que con frecuencia se traduce en resultados visuales inferiores a los observados en estudios controlados.

En este contexto, la búsqueda de terapias con mayor durabilidad se ha convertido en una de las principales prioridades en retina médica. Faricimab constituye un avance relevante en este sentido al ser el primer anticuerpo biespecífico aprobado para uso intraocular capaz de inhibir simultáneamente dos vías clave en la fisiopatología del edema macular diabético: el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y la angiopoyetina-2 (Ang-2). Mientras que la inhibición de VEGF reduce la permeabilidad vascular y la neovascularización, el bloqueo de Ang-2 favorece la estabilidad vascular y disminuye la inflamación, ofreciendo un enfoque terapéutico complementario que podría traducirse en una mayor duración del efecto clínico.

Los estudios fase III YOSEMITE y RHINE fueron diseñados para evaluar si esta doble inhibición podía mantener resultados visuales y anatómicos comparables a los obtenidos con aflibercept, al mismo tiempo que permitía extender significativamente los intervalos de tratamiento. Los resultados iniciales demostraron una eficacia visual no inferior junto con una reducción importante de la carga terapéutica. Recientemente, la publicación de los resultados a dos años proporciona información fundamental sobre la durabilidad a largo plazo de esta estrategia terapéutica y su potencial impacto en la práctica clínica cotidiana.

¿Qué buscó demostrar el estudio?

Los estudios YOSEMITE y RHINE fueron ensayos clínicos fase III diseñados para evaluar la eficacia, seguridad y durabilidad de faricimab en pacientes con edema macular diabético con compromiso central. El principal objetivo fue determinar si faricimab podía proporcionar ganancias visuales no inferiores a las obtenidas con aflibercept 2 mg, considerado uno de los estándares terapéuticos actuales.

De manera adicional, los investigadores buscaron establecer si la inhibición simultánea de VEGF-A y angiopoyetina-2 permitía extender los intervalos de tratamiento sin comprometer los resultados visuales o anatómicos. Este aspecto reviste especial importancia en una enfermedad crónica como el edema macular diabético, donde la necesidad de inyecciones frecuentes suele representar una barrera para la adherencia terapéutica y para la obtención de resultados óptimos en la práctica clínica real.

La publicación de los resultados a dos años tuvo como objetivo principal evaluar la sostenibilidad de estos beneficios a largo plazo, particularmente en términos de mantenimiento visual, control anatómico y reducción de la carga de tratamiento.

Diseño y metodología

YOSEMITE y RHINE fueron dos ensayos clínicos fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con comparador activo, diseñados para evaluar la eficacia, seguridad y durabilidad de faricimab en pacientes con edema macular diabético con compromiso central. Ambos estudios fueron desarrollados de manera paralela y compartieron un diseño prácticamente idéntico, lo que permitió validar los resultados en dos cohortes independientes.

Se incluyeron pacientes adultos con edema macular diabético secundario a diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2, con disminución visual atribuible al edema y una agudeza visual mejor corregida entre 25 y 73 letras ETDRS (equivalente aproximado a 20/320–20/40). Todos los participantes presentaban evidencia de edema macular con compromiso central documentado mediante tomografía de coherencia óptica (OCT).

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento intravítreo:

• Faricimab 6 mg cada 8 semanas (q8w), tras seis dosis mensuales iniciales.

• Faricimab 6 mg mediante un esquema de intervalo personalizado de tratamiento (Personalized Treatment Interval, PTI), tras cuatro dosis mensuales iniciales.

• Aflibercept 2 mg cada 8 semanas (q8w), tras cinco dosis mensuales iniciales, siguiendo el esquema aprobado para edema macular diabético.

El aspecto más innovador del diseño fue la incorporación del algoritmo PTI para el grupo de faricimab. Este sistema permitía ajustar dinámicamente los intervalos de tratamiento en función de la respuesta anatómica y funcional de cada paciente. Los intervalos podían modificarse en incrementos de cuatro semanas, permitiendo extender progresivamente la dosificación hasta un máximo de cada 16 semanas o reducirla hasta cada 4 semanas cuando existían signos de actividad de la enfermedad.

Las decisiones de extensión o reducción se basaban principalmente en cambios en el grosor del subcampo central medido por OCT y en la estabilidad visual. De esta manera, el tratamiento se individualizaba según las necesidades de cada paciente, simulando una estrategia treat-and-extend estructurada dentro de un ensayo clínico controlado.

El criterio principal de valoración fue el cambio promedio desde el inicio en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) a la semana 52, estableciendo un margen de no inferioridad frente a aflibercept. Entre los objetivos secundarios se incluyeron los cambios anatómicos evaluados mediante OCT, la proporción de pacientes capaces de mantener intervalos prolongados de tratamiento, el número total de inyecciones administradas y los resultados de seguridad.

Posteriormente, los participantes continuaron en una fase de extensión hasta completar aproximadamente dos años de seguimiento (100 semanas), permitiendo evaluar la durabilidad de los efectos visuales y anatómicos de faricimab a largo plazo. Estos resultados ofrecen una perspectiva particularmente valiosa, ya que la naturaleza crónica del edema macular diabético exige estrategias terapéuticas capaces de mantener el control de la enfermedad durante periodos prolongados con la menor carga posible para el paciente.

Resultados clave

Eficacia visual sostenida a dos años

Los resultados de los estudios YOSEMITE y RHINE demostraron que las ganancias visuales obtenidas durante el primer año con faricimab se mantuvieron de forma consistente hasta completar dos años de seguimiento. Tanto el esquema de dosificación fija cada 8 semanas como el régimen personalizado Treat-and-Extend mostraron resultados visuales comparables a los obtenidos con aflibercept.

En YOSEMITE, el cambio promedio en la agudeza visual mejor corregida a los dos años fue de +10.7 letras para faricimab cada 8 semanas, +10.7 letras para faricimab Treat-and-Extend y +11.4 letras para aflibercept. En RHINE, las ganancias visuales fueron de +10.9 letras, +10.1 letras y +9.4 letras, respectivamente. Estos resultados confirmaron que la eficacia visual de faricimab permaneció no inferior a la de aflibercept a largo plazo.

Uno de los hallazgos más relevantes es que la extensión progresiva de los intervalos de tratamiento no se asoció con una pérdida de eficacia visual. Los pacientes que alcanzaron intervalos prolongados mantuvieron ganancias visuales clínicamente significativas durante todo el seguimiento, reforzando la viabilidad de estrategias de tratamiento individualizadas.

Durabilidad y reducción de la carga terapéutica

La principal fortaleza de faricimab fue su capacidad para mantener el control de la enfermedad con un menor número de tratamientos.

Durante los dos años del estudio, los pacientes tratados con faricimab bajo el esquema Treat-and-Extend recibieron una mediana de 10 inyecciones en YOSEMITE y 11 inyecciones en RHINE, comparado con 14 inyecciones en el grupo de aflibercept y 15 inyecciones en el grupo de faricimab cada 8 semanas.

La durabilidad mejoró incluso durante el segundo año de seguimiento. A la semana 96, aproximadamente el 78% de los pacientes tratados con faricimab podían mantenerse con intervalos de dosificación de 12 semanas o más, mientras que cerca del 62% alcanzaban intervalos de 16 semanas.

Quizá el dato más impactante desde una perspectiva clínica fue que cerca del 80% de los pacientes que habían alcanzado intervalos de 16 semanas al finalizar el primer año lograron conservar ese mismo intervalo durante todo el segundo año sin necesidad de acortarlo. Este hallazgo sugiere que la estabilidad obtenida inicialmente con faricimab puede mantenerse durante periodos prolongados en una proporción importante de pacientes.

Resultados anatómicos superiores

Además de mantener la visión, faricimab mostró una respuesta anatómica particularmente robusta.

Las reducciones promedio del grosor del subcampo central fueron mayores con faricimab que con aflibercept en ambos estudios. En YOSEMITE, la disminución promedio fue de −216 µm con faricimab cada 8 semanas y −204.5 µm con Treat-and-Extend, frente a −196.3 µm con aflibercept. En RHINE, las reducciones fueron de −202.6 µm, −197.1 µm y −185.6 µm, respectivamente.

Asimismo, una mayor proporción de pacientes tratados con faricimab alcanzó ausencia de edema macular y ausencia de líquido intrarretiniano durante el segundo año del estudio. La proporción de ojos libres de líquido intrarretiniano fue consistentemente superior en ambos grupos de faricimab en comparación con aflibercept.

Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la inhibición simultánea de VEGF-A y angiopoyetina-2 puede generar una estabilización vascular más profunda y duradera que la obtenida mediante la inhibición aislada de VEGF.

Seguridad

El perfil de seguridad de faricimab fue favorable y consistente con el observado durante el primer año de seguimiento.

La incidencia global de eventos adversos oculares y sistémicos fue comparable entre los grupos de tratamiento, sin identificarse nuevas señales de seguridad durante el segundo año del estudio. La frecuencia de inflamación intraocular fue baja y similar a la observada con aflibercept. Tampoco se observó un incremento en eventos tromboembólicos arteriales ni en complicaciones oculares graves relacionadas con el tratamiento.

En conjunto, los datos de seguridad a dos años respaldan el uso continuado de faricimab como una alternativa eficaz y segura para pacientes con edema macular diabético que requieren tratamiento antiangiogénico a largo plazo.

¿Qué implican estos resultados para mi práctica clínica?

Los resultados a dos años de los estudios YOSEMITE y RHINE consolidan a faricimab como una de las opciones terapéuticas más atractivas para el tratamiento del edema macular diabético en la actualidad. Más allá de demostrar una eficacia visual comparable a aflibercept, estos estudios aportan evidencia sólida de que es posible mantener resultados anatómicos y funcionales a largo plazo reduciendo significativamente la carga terapéutica.

1. Menos inyecciones, mejor adherencia

Uno de los principales desafíos en el manejo del edema macular diabético es la pérdida progresiva de adherencia al tratamiento. En la práctica real, muchos pacientes no reciben el número de inyecciones administradas en los ensayos clínicos, ya sea por dificultades económicas, limitaciones de movilidad, compromisos laborales o fatiga asociada al tratamiento crónico.

La posibilidad de mantener a una proporción importante de pacientes con intervalos de 12 a 16 semanas podría traducirse en una mejor adherencia y, en consecuencia, en mejores resultados visuales a largo plazo. Para pacientes jóvenes y laboralmente activos, la reducción de visitas médicas representa un beneficio especialmente relevante.

2. La durabilidad se convierte en un objetivo terapéutico

Tradicionalmente, la eficacia visual ha sido el principal parámetro utilizado para comparar tratamientos anti-VEGF. Sin embargo, a medida que las ganancias visuales entre diferentes moléculas se han vuelto similares, la durabilidad emerge como un factor cada vez más importante en la toma de decisiones clínicas.

Los resultados de YOSEMITE y RHINE sugieren que la doble inhibición de VEGF-A y angiopoyetina-2 permite alcanzar un control más estable de la enfermedad en un número considerable de pacientes. Esto podría modificar nuestra forma de evaluar el éxito terapéutico, incorporando no solo la visión obtenida, sino también la capacidad de mantenerla con menos intervenciones.

3. Un candidato ideal para estrategias Treat-and-Extend

Los hallazgos de estos estudios respaldan el uso de faricimab dentro de esquemas Treat-and-Extend estructurados. La estabilidad observada en los pacientes que alcanzaron intervalos de 16 semanas sugiere que muchos casos pueden individualizarse sin comprometer los resultados visuales.

En pacientes con buena respuesta inicial, escasa carga inflamatoria residual y adecuada resolución del líquido intrarretiniano, faricimab puede ofrecer una oportunidad real para espaciar el tratamiento de forma segura. Esto resulta particularmente atractivo en centros con alta demanda asistencial, donde la reducción de visitas e inyecciones puede optimizar significativamente los recursos disponibles.

4. ¿Desplazará a aflibercept como tratamiento de primera línea?

Aunque aflibercept continúa siendo una terapia altamente eficaz y respaldada por una amplia experiencia clínica, los resultados a dos años de YOSEMITE y RHINE posicionan a faricimab como una alternativa muy competitiva para el tratamiento inicial del edema macular diabético.

La combinación de eficacia visual comparable, mejores resultados anatómicos y mayor durabilidad constituye una propuesta de valor difícil de ignorar. En aquellos pacientes donde la frecuencia de visitas representa una limitación importante, faricimab podría convertirse en una opción preferente desde las fases iniciales del tratamiento.

Reflexión final

Los estudios YOSEMITE y RHINE no solo confirman la eficacia y seguridad de faricimab a largo plazo, sino que también representan un paso importante hacia un modelo de tratamiento más sostenible para pacientes y sistemas de salud. La posibilidad de mantener resultados visuales robustos con menos intervenciones redefine nuestras expectativas terapéuticas y fortalece el concepto de medicina personalizada en retina médica.

En una era donde la carga del tratamiento se ha convertido en uno de los principales obstáculos para el éxito terapéutico, la durabilidad demostrada por faricimab podría representar uno de los avances más relevantes en el manejo del edema macular diabético durante la última década.

REFERENCIAS:

Wong TY, Haskova Z, Asik K, Feng Y, Bhatia S, Masuda Y, et al. Faricimab Treat-and-Extend for Diabetic Macular Edema: Two-Year Results From the Randomized Phase 3 YOSEMITE and RHINE Trials. Ophthalmology. 2024;131(6):708-723. doi:10.1016/j.ophtha.2023.12.026.